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从艾伯维重磅药维奈克拉在国内申报新适应症,浅谈BCL-2抑制剂研究进展 天天微动态

2023-06-25 17:51:48 来源:CPHI制药在线 收藏

6月21日,艾伯维递交的「维奈克拉片」5.1类进口申请获CDE受理。维奈克拉片(唯可来®)是我国首 个获批的B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂,2020年12月被NMPA附条件批准,联合阿扎胞苷用于治疗因合并症不适合接受强诱导化疗,或者年龄75岁及以上的新诊断的成人急性髓系白血病(AML)患者。

BCL-2在细胞凋亡(程序性细胞死亡)中发挥重要作用,可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)的凋亡,在某些类型癌症中过度表达,与耐药性的形成相关。维奈克拉通过选择性抑制BCL-2的功能,恢复细胞的通讯系统,让癌细胞自我毁灭,达到治疗肿瘤的目的。


(相关资料图)

目前,维奈克拉已在美国获批多个适应症:单药治疗存在17p删除突变且既往已接受至少一种疗法的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者(FDA 2016/04);联合Rituxan(美罗华)治疗存在或不存在17p删除突变且既往已接受至少一种疗法治疗的CLL或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者(FDA 2018/06);联合一种低甲基化剂(阿扎胞苷[AZA]或地西他滨[DAC])或低剂量阿糖胞苷(LD-AC),一线治疗新确诊的年龄在75岁及以上的老年AML患者,或因同时存在其他疾病而不适合进行强化诱导化疗的AML成人患者(FDA 2018/11);联合Gazyva(奥比妥珠单抗)治疗先前没有接受过治疗的CLL成人患者(FDA 2019/05)。

此外,维奈克拉联合伊布替尼的固定疗程方案于2022年8月在欧盟被批准用于既往未经治疗的CLL成人患者。

维奈克拉(venetoclax)由艾伯维与罗氏合作开发,双方共同负责其在美国市场的商业化(商品名:Venclexta),艾伯维负责美国以外市场的商业化(商品名:Venclyxto)。

维奈克拉市场表现不错。据艾伯维公司财报,2018年至2022年Venclexta的销售额分别为3.44亿美元、7.92亿美元、13.37亿美元、18.2亿美元、20.09亿美元。

在国内,维奈克拉仅被批准联合阿扎胞苷治疗年龄75岁及以上或因合并症不适于接受强诱导化疗的新诊断成人AML患者,而且上述适应症已进入2022年国家医保。

除了治疗AML,维奈克拉在国内还被开发用于治疗复发或难治性CLL/SLL、复发或难治性多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)等疾病。此次维奈克拉在国内申报何种适应症还不明确,不过这都距离其在国内扩大适应症人群又近一步。

关于BCL-2及其抑制剂

B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)是最早发现的与细胞凋亡密切相关的蛋白。依据结构、功能不同,BCL-2家族蛋白分为三类:抑制细胞凋亡的蛋白,如BCL-2、Mcl-1和Bcl-xL等;促进细胞凋亡的蛋白,如Bak、Bax等;含BH3结构域的促细胞凋亡蛋白,如Bad、Puma等。

当细胞受到多种内源性凋亡信号(如细胞因子缺失、药物诱导等)刺激时,BCL-2蛋白家族成员调控线粒体通透性转变孔(MPTP)不可逆地过度开放,导致膜间隙的细胞色素C进入胞浆与凋亡蛋白活化因子-1(Apaf-1)结合,募集Caspase-9前体,使其通过自我剪切活化。活化的Caspase-9激活下游Caspase-3介导的级联反应,引起细胞凋亡。

研究发现,BCL-2在人类的多种肿瘤组织和细胞中过表达,与肿瘤的发生、发展及治疗抵抗密切相关。因此,BCL-2成为肿瘤药物研发的新靶标。

早期BCL-2制剂由于缺乏选择性,可同时抑制BCL-2、Bcl-xl、Bcl-w等蛋白,虽在临床前表现出很好的抗肿瘤活性,但进入临床时发现有很强的血小板毒 性。后续研究发现Bcl-xl在血小板上高表达,因此非选择性BCL-2抑制剂因为血小板毒 性无法达到有效的治疗窗,只能降低剂量采取联合治疗等方式应用于临床。直到艾伯维和罗氏合作开发的特异性小分子BCL-2抑制剂维奈克拉(ABT-199)出现,BCL-2抑制剂的成药性得到解决。

目前,全球仅维奈克拉一款BCL-2抑制剂获批上市。此外,全球还有多款在研BCL-2抑制剂进入临床试验阶段,详见下表。其中艾伯维的Navitoclax进展相对较快,已进入3期临床。

navitoclax是一种首 创口服BCL-XL/BCL-2抑制剂。2022 EHA上公布的navitoclax治疗骨髓纤维化(MF)的2期REFINE研究数据显示:在先前没有接受过JAK抑制剂的MF患者中,navitoclax与JAK抑制剂ruxolitinib(鲁索替尼)联合治疗,患者的脾 脏体积和症状表现出改善。

Lisaftoclax、Pelcitoclax等几款BCL-2抑制剂处于2期临床。其中Lisaftoclax(APG-2575)是全球第二、国内首 个进入关键注册临床阶段且具有明确疗效的BCL-2选择性抑制剂,正在全球范围内开展涉及多个血液肿瘤和实体瘤适应症的临床试验。与维奈克拉相比,APG-2575半衰期更短,药物暴露量更少,潜在降低肿瘤溶解综合征风险,安全性更强。2023 ASCO上公布的APG-2575在中国R/R CLL/SLL患者开展的研究数据显示:APG-2575单药治疗在所有三个剂量组中均表现出良好安全性。此外,2023 AACR 上公布的临床前研究数据显示:APG-2575联合奥雷巴替尼在伊马替尼耐药的胃肠间质瘤(GIST)中具有协同抗肿瘤效应,有望给接受伊马替尼或其它TKI药物治疗后出现耐药的GIST患者带来全新治疗策略。

Pelcitoclax(APG-1252)是亚盛医药自主研发的新型高效小分子药物,可通过选择性抑制BCL-2及Bcl-xL蛋白修复细胞凋亡。在临床前肿瘤模型中,APG-1252 对广泛肿瘤类型均有抵抗活性,包括小细胞肺癌(SCLC) 、淋巴瘤、结肠癌 (CRC) 及转移性乳腺癌 (MBC)。

BGB-11417是百济神州自主研发的一种新型的强效、高选择性BCL-2抑制剂,在生化试验中表现出的效力达到维奈克拉的的10倍以上。2022ASH会议上公布了BGB-11417-101期试验的早期数据显示:R/R CLL患者使用BCB-11417单药治疗的总缓解率(ORR)为67%,使用联合治疗方案的ORR为95%;未经治疗的CLL患者使用联合疗法的ORR达到100%,中位随访时间分别为13.4个月、11.1个月和3.5个月。此外,与200mg剂量的维奈克拉相比,40mg剂量的BGB-11417可使绝 对淋巴细胞计数(ALC)减少90%。

FCN-338是复星医药自主研发的BCL-2选择性小分子抑制剂,2020年7月在国内获批临床,治疗血液系统恶性肿瘤。2021年10月,FCN-338在国内获批第二项临床试验,用于治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤。2020年10月,复星医药宣布授予礼来在除中国大陆、中国香港及中国澳门地区之外的全球其它区域独家开发、生产和商业化FCN-338的权益,交易金额高达4.4亿美元。

麓鹏制药也研发了两款BCL-2抑制剂,其中LP-108是基于蛋白晶体结构的药物设计而自主研发的一种新型、高效BCL-2选择性抑制剂,2022年10月在国内获批临床,联合阿扎胞苷治疗AML、骨髓增生异常综合征(MDS)或慢性粒-单核细胞白血病(CMML)。

EHA 2023上公布的数据显示:LP-108单药或联合阿扎胞苷治疗复发/难治MDS、CMML或AML的总体安全性良好,而且LP-108在多种类型B细胞NHL患者中以及既往接受过BTKi治疗的患者中均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

LP-118是新一代BCL-2抑制剂,同时靶向BCL-2和BCL-xL,可以克服BCL-2突变导致的对第一代抑制剂维奈托克的耐药。ASH 2022上公布的三项研究数据显示:LP-118在有效抑制多发性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)和T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的同时,还能够克服多种获得性耐药,且安全性亮眼。

除了小分子化药,在研BCL-2抑制剂药物类型还涉及反义RNAi药物。其中BP1002是一种中性电荷、掺入脂质体的反义RNAi药物,通过在mRNA水平而不是蛋白质水平上靶向BCL-2,从而抑制BCL-2的蛋白质合成。临床前研究显示,BP1002是针对BCL-2的有效抑制剂,其良好的安全性应使BP1002能够与批准的药物进行联合治疗,并且BP1002与地西他滨的组合对venetoclax耐药的细胞有效。

总结

自1984年BCL-2蛋白首次被发现,历经近四十年的发展,全球仅一款BCL-2抑制剂获批上市。目前,全球已有多款BCL-2抑制剂进入临床,这些药物主要被开发用于治疗血液系统肿瘤。值得一提的是,我国药企也积极布局BCL-2抑制剂领域,尤其是亚盛医药、麓鹏制药,其中复星医药的BCL-2抑制剂顺利出海,与礼来达成对外授权。

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