国产ASO药物创新疗法获FDA临床批准旨在慢性乙肝功能性治愈

2023-09-01 11:09:22 来源：CPHI制药在线收藏

近日，浩博医药宣布，旗下在研反义寡核苷酸（ASO）药物AHB-137已获得了美国FDA的临床试验批准，拟用于慢性乙肝患者。

(资料图片)

AHB-137 反义寡核苷酸

反义寡核苷酸ASO是一个单链分子，在 RNase H1(核糖核苷酸酶 H1)催化下，通过碱基互补配对原则与标靶 mRNA 结合，进而诱导 mRNA 降解，最终抑制蛋白的表达。

AHB-137是裸露反义寡核苷酸（ASO），也是浩博医药基于自主研发平台Med-Oligo 的首个进入临床试验的创新药物，旨在实现慢性乙型肝炎的功能性治愈。在2023年度的欧洲肝病学会年会（EASL）上，浩博医药公布了其临床前数据。

目前，AHB-137正在新西兰、中国同步进行临床试验。此次FDA的临床批准是作为AHB-137多地区、随机、双盲、安慰剂对照临床试验的一部分，旨在评价该药在慢性乙肝患者中的安全性、耐受性、药代动力学及初步药效。

全球已获批上市的ASO药物

就全球而言，2018年上市了首款ASO 药物fomivirsen，用于巨细胞病毒视网膜炎的治疗。在此之后，全球市场又陆续上市了8款ASO 药物，适应症主要集中于罕见病治疗领域。其中，fomivirsen、mipomersen先后退市。

在售的这些ASO药物，最畅销的是 Lonis/Biogen 旗下的 Nusinersen(诺西那生钠)，用于治疗脊髓型肌萎缩症，年销售额可达 20 亿美金。

2018年，Nusinersen进入了国家药监局的首批40个临床急需境外新药名单，随后取得了临床豁免资格；2019年，Nusinersen 在我国获批上市。

资料来源：公开资料整理

乙型肝炎治疗现状

据统计，2022 年中国的乙肝患者人数约为1800 万，其中由 HBV病毒感染引起的原发性肝癌和肝硬化患者比例分别高达 80%和 60%。

主流的乙肝治疗药物包括了核苷酸/核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）及干扰素这两类。 NRTI停药后，患者会出现反弹，因此需要乙肝患者终身服药来抑制病毒复制；同时与NRTI 治疗伴随而来的肾毒性和骨毒性不可避免。普通干扰素半衰期短，需要频繁注射；同时也存在患者无法耐受的问题。

概括来讲，上述两类主流药物很少可以实现乙肝的功能性治愈，患者基本需要终身服用药物，临床迫切需要能实现乙肝功能性治愈的创新性疗法。

小核酸药物为乙肝功能性治愈带来了希望

HBV的基因结构中，部分组成成分松弛的环状双链 DNA 基因组，可以转录成为不同长度的 RNA；其中，DR１和 DR2 是 HBV 基因组中高度保守的两个片段。现有的研究成果表明，针对DR１和 DR2 这两个片段针对性设计的小核酸药物，可以诱导 mRNA 的降解。

开篇提到的反义寡核苷酸（ASO）药物AHB-137即属于上述创新疗法的范畴。除了AHB-137之外，目前的临床数据已经验证小核酸药物对降低 HBsAg 有效，联合疗法效果更佳。

GSK/Lonis联合开发的ASO药物Bepirovirsen目前处于Ⅱb期临床阶段；另一类创新疗法的代表为RNAi药物，其中处于Ⅱ期临床阶段的有强生公司的JNJ-3989、Vir/Alnylam的VIR-2218、Arbutus 的 AB-729以及罗氏的RO7445482。

这些在研创新疗法目前的临床结果显示，单药治疗对于乙肝的功能性治愈存在着一定的挑战，可行的疗法更加偏向于联合治疗。例如， VIR 利用小核酸药物 VIR-2218 联用中和抗体 VIR-3434 的Ⅱ期临床显示绝大多数患者在治疗结束时 HBsAg 的绝对值不超过 10 IU/mL，这个结果的疗效明显优于VIR-2218的单药治疗效果。

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