长期以来,研究人员认为,在人的一生中,几乎所有不同的身体细胞都继承了相同的基因组。但在过去十年左右的时间里,大规模的DNA测序推翻了这种观点,表明人类DNA在胚胎发育早期就开始积累突变,并在整个生命过程中持续变化。这些DNA的变化给身体的体细胞或非生殖细胞带来了多样性。
【资料图】
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图片来源:ELYMAS/SHUTTERSTOCK
据《科学》消息,美国国立卫生研究院启动了一项为期5年、耗资1.4亿美元的项目,以绘制基因组多样性的图谱,并探究其重要性。
该项目被称为跨人体组织的体细胞嵌合(SMaHT),它将测量各种组织中DNA突变的基线频率,以帮助研究人员更好地了解这些变化是如何影响健康和疾病的。今年5月,SMaHT发放了首批22笔赠款,旨在从150个个体上收集15种组织样本进行测序。目前已经资助了5个团队,未来几个月内将支持其他团队开发分析基因变异和探索其影响的新技术。
贝勒医学院基因学家Harsha Doddapaneni帮助领导了一个SMaHT测序小组,他说:“我们的想法是至少能够对突变进行分类,这样研究人员就可以深入研究其与疾病的联系。”
人类基因组充满了体细胞突变,甚至在幼儿阶段,一些细胞已经携带了数千个突变。这些变化中的绝大多数可能对健康没有影响。然而,其中一部分可能引发癌症,而其他突变可能引发不同的疾病或导致过早死亡。当神经元和其他细胞积累突变时,大脑也会受到损害。
关于体细胞突变还有很多其他的未解之谜——例如,某些组织是否比其他组织积累更多的突变。
研究人员还想确定一些体细胞突变是否对我们有益。科学家发现,单个细胞可以从某些变化中获益,这些变化使它们及其后代比其他克隆具有竞争优势。然而,对特定细胞有益的东西并不一定对它们所在的组织有益,而且身体上的任何变化是否能改善整体健康状况还不清楚。
但一些证据表明有些突变可以。例如,科学家发现,携带某些突变的克隆体对患有脂肪肝的人有保护优势。为了验证这一观点,德克萨斯大学西南医学中心肝脏生物学家Hao Zhu团队在患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的老鼠身上模拟了基因致残的体细胞突变。
研究人员从动物肝脏的一个细胞亚群中删除了63个与NASH相关的基因。6个月后,研究小组发现,缺少一些基因的克隆体占了上风。接下来他们删除了肝脏中的一些基因,对于其中的3个基因,小鼠获得了防止脂肪肝疾病的保护,积累的脂肪更少,导致的组织损伤也更少。Zhu表示,这一发现可能指向脂肪肝疾病新的治疗方法。
通过提供第一个全身范围的体细胞突变参考,SMaHT将帮助科学家研究它们的作用。然而,找到这些突变是具有挑战性的。研究人员和临床实验室擅长发现肿瘤中的突变,但这些变化通常是在很大一部分异常细胞中发现的。
相反,一些体细胞突变发生在组织中不到1%的细胞中,今天的DNA解码技术可能会错过这种罕见的突变。此外,研究人员经常同时对多个细胞的DNA进行测序,这可能会掩盖罕见的变化。
SMaHT的五组研究人员计划使用几种技术来搜寻和验证这些隐藏的信号。剩余的SMaHT资助团队将处理各种项目,但SMaHT不会回答关于体细胞突变的所有问题。因为尽管该项目将从不同年龄的人身上获取组织,但不会从同一个人身上持续采集样本,这使得了解突变在衰老过程中的作用变得非常困难。
“但这仍然是人类遗传学巨大革命的关键一步。我们才刚刚开始这场不可思议的冒险。”威尔·康奈尔医学院肿瘤学家Dan Landau。
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